Akılcı İlaç Kullanımı Ocak Bülteni

EDİTÖRÜN ÖN SÖZÜ
Fonksiyonel dispepsi hastaya sıkıntı veren ve yaşam kalitesini etkileyen bir hastalıktır ancak uzun vadede mortaliteye etkisi yoktur. Fonksiyonel dispepsinin doğru teşhis edilmesi, uygun tedavinin uygulanması ve gereksiz işlemlerin veya tedavilerin azaltılması açısından önemlidir. Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni’nin Ocak 2018 sayısında çevirisi yapılmış olan makalede, fonksiyonel dispepsinin tanı ve tedavisinde dikkat edilmesi gereken hususlar ele alınmıştı

FONKSİYONEL DİSPEPSİ (Australian Prescriber dergisinin izniyle orijinal metinden çevrilmiştir.) Orijinal makaleye aşağıdaki bağlantı üzerinden ulaşılabilir. Nicholas J Talley, Thomas Goodsall, and Michael Potter (Aust Prescr 2017;40:209-13)
https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/functional-dyspepsia

ÖZET
Fonksiyonel dispepsi; semptomları gastroözofageal reflü hastalığı ve irritabl bağırsak sendromu ile çakıştığından dolayı kolaylıkla gözden kaçırılabilen, erken doyum, dolgunluk veya epigastrik ağrı veya yanma ile karakterize bir hastalıktır.
Tanı klinikte ancak yapısal gastrointestinal hastalıkların ekarte edilmesi ile konur. Kilo kaybı veya anemi gibi tehlikeli bulgular varlığında, gastroskopi de dâhil olmak üzere tetkikler başlatılmalıdır.
Fonksiyonel dispepsinin patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Bir enfeksiyöz veya allerjik ajan tarafından tetiklenen üst gastrointestinal enflamasyon ve motilite bozukluklarıyla veya bağırsak mikrobiyomunda bir değişiklikle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Vakaların % 20’sinde yavaş gastrik boşalma meydana gelir.
Fonksiyonel dispepsi hastaya sıkıntı veren ve yaşam kalitesini etkileyen bir hastalıktır ancak uzun vadede mortaliteye etkisi yoktur.
Farklı seviyelerde etkinlikleri kanıtlanmış birçok tedavi seçeneği bulunmaktadır. Bunlara; rahatlatma, diyet düzenlemesi, asidin bastırılması, fundik rahatlatıcılar dâhil prokinetik ilaçlar, trisiklik antidepresanlar, rifaximin ve psikolojik tedavi de dâhildir.

GİRİŞ
Fonksiyonel dispepsi genellikle yaşam kalitesi ile iş verimliliğini etkileyen ve Avustralya’da sık görülen bir sorundur.1,2 Kadınlarda daha sık olmak üzere toplumun %10’u bu hastalıktan etkilenmektedir. 3-5
Fonksiyonel dispepsi, bir yemeği bitirememe (erken tokluk), yemek sonrası dolgunluk ve epigastrik ağrı veya yanma gibi sıkıntı yaratan üst gastrointestinal semptomları ifade eder.6 Bazı hastalar bulantı, mide ekşimesi (baskın şikayet olmamasına rağmen) ve hatta kilo kaybı şikayetinde bulunurlar (fonksiyonel dispepsisi olan obez hasta sayısı çok azdır). Peptik ülserasyon, reflü özofajiti ve gastrik kanser de benzer şikayetlerle ortaya çıkabilir, ancak bu semptomlara sahip hastaların büyük çoğunluğunda fonksiyonel dispepsi vardır.

Fonksiyonel dispepsinin iki alt tipi vardır, ancak bunlar genellikle birbiriyle çakışmaktadır (Kutu 1).6 Büyük grup (% 70) postprandiyal distres sendromu olarak adlandırılan erken tokluk ya da yemek sonrası dolgunluğa sahiptir. Diğer grupta epigastrik ağrı sendromu olarak adlandırılan, ülsere benzer ağrı veya yanma semptomları görülür.

Erken tokluk, nüfusa dayalı anketlerde yaygın bir semptomdur (%5-11). Spesifik olarak sorulmadığı sürece; şişkinlik, rahatsızlık veya dolgunluk gibi yanlış yorumlanabilir. Porsiyon büyüklüğünden bağımsız olarak bu şikayetler çok yaygındır. Bu semptomlara sahip hastaların çoğunda, gastroskopi de dâhil olmak üzere rutin muayenede ciddi bir patoloji görülmez ve hastalık fonksiyonel veya ülser olmayan dispepsi olarak ifade edilir.
Fonksiyonel dispepsinin doğru teşhis edilmesi, uygun tedavinin uygulanması ve gereksiz işlemlerin veya tedavilerin azaltılması açısından önemlidir.

Kutu 1: Fonksiyonel Dispepsi Alt Türleri İçin Roma IV Tanı Ölçütleri
a) Postprandiyal distres sendromu Düzenli faaliyetleri etkileyecek kadar ya da en az 6 ay boyunca son 3 ayda haftada 3 veya daha fazla gün süren yemek sonrası rahatsızlık verici dolgunluk ya da şiddetli erken tokluk.
b) Epigastrik ağrı sendromu En az 6 aydır sürmekte olan; son 3 ayda haftalık 1 veya daha fazla gün rahatsızlık verici epigastrik ağrı veya epigastrik yanma.
Not: Her ikisi de, rutin araştırmalarda belirtileri açıklayabilecek organik, sistemik veya metabolik hastalık kanıtlarının yokluğunu gerektirir.

AYIRICI TANI
Fonksiyonel dispepsiyi özofajit içermeyen gastroözofageal reflü hastalığından (GÖRH) ayırmakta yaşanan zorluk, erken tokluğun her iki hastalıkta da ortaya çıkması sonucu klinikte sık karşılaşılan bir sorundur.
Son bulgular, mide yanması olmadan tipik fonksiyonel dispepsi semptomlarına sahip olsalar bile hastalara genellikle GÖRH teşhisi konduğunu göstermektedir.7 Reflü semptomu olmayan fonksiyonel dispepsili hastalarda gelecek 10 yılda GÖRH gelişme riski önemli ölçüde artmaktadır.4,8 Proton pompa inhibitörleri ile mide asidi baskılanamayan GÖRH’lü bazı hastalar, fonksiyonel dispepsiye sahip olabilecekleri düşünülerek semptomları incelenmelidir.4 Artan veriler, GÖRH’ün ve fonksiyonel dispepsinin aynı hastalık spektrumunun bir parçası olduğuna işaret etmektedir.
İrritabl bağırsak sendromu semptomları olan epigastrik ağrı ve sıklıkla alt karın ağrısı ve şişkinlik ile ortaya çıkan postprandiyal distres (irritabl bağırsak sendromunda tanı kriterleri) sıklıkla fonksiyonel dispepsinin semptomları ile çakışmaktadır ancak irritabl bağırsak sendromunun aksine, fonksiyonel dispepsi semptomları bağırsaklardaki bir değişiklikle ilişkili değildir. Her iki hastalık da akut bulaşıcı gastroenteritten sonra ortaya çıkabilir.

Gastroparezi genellikle fonksiyonel dispepsi ile karıştırılır ancak nadir görülmektedir.4-6 Sürekli kusma veya dispepsi ile ilişkili kilo kaybı olan hastalarda bu durum göz önüne alınmalıdır.4-6 Böyle bir durumda nükleer ilaç ile gastrik boşalma testi yapılması yararlı olabilir.

PATOFİZYOLOJİ
Fonksiyonel dispepsi idiyopatik bir bozukluk olarak kabul edilmişse de bu görüş değişmektedir. Bazı vakalarda, fonksiyonel dispepsi, akut enfeksiyöz gastroenteritten sonra gelişir ve bu durum fonksiyonel dispepside akut bağırsak enflamasyonunun rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
Helicobacter pylori fonksiyonel dispepsinin bilinen nedenlerinden biri olsa da9 H. Pylori’li hastaların çoğunda fonksiyonel dispepsi gelişmez; bu nedenle bu vakaların çoğunda tesadüfi bir bulgudur. Ancak özellikle epigastrik ağrısı fazla olan küçük bir grupta enfeksiyonun eradike edilmesi uzun vadede dispepsinin tedavisine olanak sağlar.
Fonksiyonel dispepside gastrik ve duodenal motilite bozuklukları gözlenmektedir. Gastrik boşalma genellikle normaldir, ancak hastaların % 25’inde yavaş, bazen de hızlı olabilir.10 Bununla birlikte, semptomlar genellikle yavaş gastrik boşalma ile korelasyon göstermez.4 Diğer anormallikler arasında gastrik fundusun yeme sonrası normal şekilde rahatlamaması sayılabilir. Bu durum hastaların % 40’ında görülür ve erken toklukla ilişkilidir.4,10 Vakaların yaklaşık üçte birinde midenin veya duodenumun şişmesine aşırı duyarlılık (viseral hipersensitivite) görülür.
Postprandiyal distresi olan insanlarda duodenal patolojileri özgündür; degranüle olabilen duodenal eozinofiller artmıştır.11-15 Duodenal eozinofiller; artmış mukozal permeabilite, submukozal nöronal yapısal ve fonksiyonel değişiklikler ve semptomlarla ilişkilendirilmiştir. Bunlar bir bulaşıcı veya alerjik tetikleyiciyi gösteriyor olabilir. Fonksiyonel dispepside, artmış oral streptokoklara bağlı olarak anormal duodenum mikrobiyomu gözlenir.
Psikolojik sorunlar, fonksiyonel dispepsi bulunan hastalarda sıklıkla görülür, ancak, bağırsak belirtileri ortaya çıktıktan sonra başlayabilir. Anksiyete yaygındır fakat depresyon da ortaya çıkabilir ve gözden kaçırılmaması gerekir.

Önerilen Hastalık Modeli
Son dönemde fonksiyonel dispepsi için benzersiz bir hastalık modeli önerilmiştir. Bir enfeksiyon, mikrobiyom değişikliği veya buğday gibi bir gıda allerjeni mast hücreleri sayısı artışına bakılmaksızın duodenal geçirgenliğin ve duodenal eozinofil sayısının artışına neden olur. Bu durum mukozal bir immün yanıtı aktive eder. Düşük dereceli inflamasyona lokal duodeno-gastrik refleks yanıtlar ile gastroduodenal fonksiyon değişiklik gösterir, ayrıca bazı hasta gruplarında bozulmuş fundik gevşeme de görülür. Tümör nekroz faktörü alfa gibi dolaşımdaki sitokinler, anksiyete gibi sistemik ve merkezi sinir sistemi semptomlarına yol açabilir.
Bu kavramların tümü deneysel kanıtlarla desteklenmektedir ve doğruluğu ortaya konursa, bu model ile birlikte daha kapsamlı tedavi uygulamalarına yönelik bir paradigma kayması oluşabilir.

TEŞHİS
Uzun süredir devam eden erken tokluk ve postprandiyal distres hikayesi, klinik bir tanı koymak ve tedaviyi başlatmak için yeterli olsa da sıklıkla gastroskopi gereklidir.4,6 Aşağıdaki tehlikeli belirtilerden herhangi biri endoskopiyi düşündürmelidir;  İleri yaşta ani başlangıç  İstenmeyen kilo kaybı  Kusma  Kanama  Demir eksikliği anemisi  Ailede üst GİS kanseri hikayesi  İlerleyen disfaji veya odinofaji. Bu belirtiler yoksa H. pylori enfeksiyonunu nefes veya dışkı antijen testi ile taramak ve pozitif vakaları tedavi etmek makul bir yöntemdir. Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar, araştırmadan önce veya 2-4 hafta boyunca genellikle bir proton pompa inhibitörü olan ampirik bir tedavi denemesinden önce, halen semptomatik olanlarda durdurulmalıdır.
Gastroskopi yapılması gerekiyorsa mukoza normal görünse bile birlikte varolan patolojiyi aramak için duodenumdan ve mideden biyopsi alınabilir.

TEDAVİ
Fonksiyonel dispepside farklı etkililik düzeylerinde birçok tedavi seçeneği vardır (Tablo). Birçok hastada farmakolojik olmayan tedaviye yanıt gözlendiğinden ilaç tedavisi dirençli vakalar için düşünülmelidir.
Rahatlatma ve Açıklama
Endoskopi olmamasına rağmen doğru teşhis koymak terapötik etkileri olabilecek sağlıklı bir tıbbi uygulamadır. Fonksiyonel dispepsi sık görülen ve yaşam kalitesini etkileyen bir hastalık olsa da mortalite artışıyla bir bağlantısı yoktur. Hastanın rahatlatılması, hastalığın açıklanması ve stresin azaltılmasına yönelik tavsiyeler tedavi rutininde bulunmalıdır.

Diyet
Midenin ve duodenumun daha kolay işleyebilmesi ve gastrik şişkinliğin en aza indirilmesi amacıyla, az yağlı gıdalarla (Yüksek yağ alımı gastrik boşalımı yavaşlatır) düzenli ve küçük porsiyonlu beslenme tavsiye edilir. Buğday, tipik dispepsi semptomlarını indükleyebilir. Bu alanda güçlü deneysel kanıtlar bulunmasa da buğday tüketilmemesi bazı hastalarda rahatlatıcı etki sağlayabilir. Ampirik bir kanıt olmasa da irritabl bağırsak sendromu için tasarlanmış bir terapi olan düşük FODMAP diyeti teorik olarak, üst bağırsak distansiyonunu azaltarak yardımcı olabilir. Yağlı, kızartılmış veya baharatlı gıdalar ve karbonatlı içecekler dâhil olmak üzere diğer tetikleyiciler tespit edilmiş olup bu ürünlerin tüketiminden kaçınılması yararlı olabilir.

Asit Baskılanması
Duodenumda asit miktarını azaltmak yardımcı olabilir.4 Fonksiyonel dispepside proton pompa inhibitörleri plaseboya göre daha üstün olmakla birlikte, uzun vadeli kullanımda risk vardır. Hastaların çoğunluğu bu tedaviye cevap vermez ve bu tedavinin en yararlı olduğu grup epigastrik ağrısı olan hastalardır.24 Bir diğer alternatif de plaseboya göre daha üstün olan H2 reseptör antagonisti tedavisidir. Bazı hastalarda proton pompa inhibitörleri başarısız olsa bile bu tedavi faydalı olabilmektedir.24 Antiasitler ve sükralfat ise etkili değildir.

Prokinetikler
Avustralya’da bazen domperidon reçete edilir, ancak fonksiyonel dispepsideki etkinliği için kanıtlar çok sınırlıdır.24 Sisapridin etkili olduğuna dair kanıtlar vardır ve eczanelerden temin edilebilir.24 Bu ilaçların her ikisi de QT aralığını uzatır, bu nedenle dikkatli kullanılmalı ve EKG ile takip edilmelidir. Prokinetikler ağrıdan daha çok postprandiyal distresin giderilmesine yardımcı olur. Geri dönüşsüz tardif diskinezi riski olduğundan bulantı ciddi bir sorun olmadığı sürece metoklopramid kullanımından kaçınılmalıdır. Bu gibi durumlarda mide bulantısı için bir 5HT3 antagonisti (ondansetron) tercih edilebilir.24

Fundik Rahatlatıcılar
Prokinetiklere yanıt alınamayan hastalarda fundik rahatlatıcılar düşünülebilir. Sisaprid mide fundusunu rahatlatır, ancak alternatif seçenekler arasında anksiyete ilacı olan buspiron25 da vardır.

Antidepresanlar
Düşük doz trisiklik antidepresanlar, fonksiyonel dispepsi için plasebodan daha üstün olmakla birlikte en faydalı oldukları hasta grubu epigastrik ağrısı olan hastalardır.27,28 Amitriptilin 10-25 mg/gece 2-4 hafta başlanıp sonra tolere edilebilirse 50 mg’a yükseltilebilir. Bazı hastalar için doz 100 mg’a kadar artırılabilir. Bu dozlar, özellikle yaşlı hastalarda, yan etkilere sebep olabilir.
Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) ve selektif noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI) plasebodan etkili değildir. Mirtazapin özellikle mide bulantısının eşlik ettiği durumlarda etki gösterebilir.
Emilimi Olmayan Antibiyotik Rifaksimin

Fonksiyonel dispepsi rahatsızlığında mikrobiyom bozulur. Hong Kong’ta pahalı ve endikasyon dışı bir tedavi kapsamında yapılan randomize kontrollü bir araştırmada, rifaksiminin plaseboya göre daha üstün olduğunu bildirilse de nüks ve yeniden tedavi ile ilgili veriler mevcut değildir. Rifaksiminin fonksiyonel dispepside baskın etkisini antibiyotik olarak gösterdiği düşünülürken, anti-enflamatuar özelliklerinin de semptomların hafifletilmesine katkıda bulunabileceği öngörülmektedir.
Psikolojik Tedavi Fonksiyonel dispepside psikolojik tedaviye ilişkin sınırlı sayıda kanıt olsa da psikolojisi güçlü olan hastalar için, bilişsel davranışçı tedavi sunulabilir.

GELECEK
Düşük dereceli duodenal inflamasyon, anti-enflamatuar tedaviye uygun olabilir. Eozinofil stabilize edici bir ilaç olan montelukastın fonksiyonel dispepsili çocuklarda etkinliği olduğu görülmüştür.

SONUÇ
Fonksiyonel dispepsi sık görülen ve olumsuz bulguların yokluğunda klinik olarak teşhis edilebilen bir hastalıktır. Hastanın hikayesine veya fizik muayeneye ilişkin tedirgin edici bir durum tespit edildiğinde, gastroskopi için bir gastroenteroloğa sevk edilmelidir. Belirtiler hastada ciddi derecede sıkıntı yaratsa da mortalite üzerinde uzun vadeli bir etkisi yoktur. Fonksiyonel dispepsili hastalar için çoklu farmakolojik ve farmakolojik olmayan tedaviler mevcut olduğundan doktorların bu durumdaki hastaları tedavi ederken çok sayıda seçenekleri vardır.